Récapitulatif
Le récent test de résistance sur World Community Grid a permis aux chercheurs d'exécuter rapidement des simulations pour 300 millions de petites molécules.
Contexte
OpenPandemics - COVID-19 a été créé pour aider à accélérer la recherche de traitements COVID-19 potentiels. Le projet vise également à créer une boîte à outils open source à réponse rapide qui peut aider tous les scientifiques à rechercher rapidement des traitements en cas de futures pandémies.
Fin 2020, nous avons annoncé la sélection de 70 composés (sur un groupe original d'environ 20 000) qui pourraient être prometteurs pour être étudiés en tant qu'inhibiteurs potentiels du virus qui cause le COVID-19. Des tests en laboratoire sont actuellement en cours pour certains de ces composés (voir la fin de ce rapport pour plus de détails).
Fin avril et début mai, nous avons fourni à World Community Grid environ 30 000 lots d'unités de travail GPU. Cela faisait partie d'un test de résistance de l'infrastructure du World Community Grid et du flux de travail d'analyse, et a rapidement généré une très grande quantité de données pour nous.
Qu'avons-nous appris du récent test de résistance (stress test) ?
Le test de résistance a été un excellent exercice pour découvrir les goulots d'étranglement dans notre flux de travail. En raison de l'ampleur presque incroyable des résultats renvoyés - l'équivalent d'environ 3/4 du nombre de résultats du processeur pendant un an en une semaine - il nous est devenu évident que le principal goulot d'étranglement était ce que nous appelons en interne « réhydratation/analyse ». C'est l'étape où nous convertissons le soi-disant "génome" décrivant l'emplacement, la rotation et l'état de torsion d'un résultat d'amarrage donné en coordonnées atomiques xyz et effectuons l'analyse.
Le stress test nous a motivé à développer des optimisations considérables dans notre code pour la version GPU. Ces optimisations ont accéléré la réhydratation/l'analyse de plus de dix fois, ce qui a conduit à une accélération globale de 5 fois de notre flux de travail. Ces optimisations sont prêtes à être incorporées dans notre source de code grand public sur la page AutoDock-GPU GitHub et seront disponibles pour l'ensemble de la communauté, profitant à tous les chercheurs qui utilisent notre code pour leurs simulations.
Cibles en cours d'exécution sur World Community Grid
Actuellement, tous les calculs se concentrent sur la protéine de pointe du virus SARS-CoV2. Les premières unités de travail ciblant le pic étaient le "test de résistance", qui a amarré environ 300 millions de petites molécules contre l'un des nombreux sites de liaison possibles. Par la suite, nous avons ciblé plusieurs poches de liaison possibles avec des molécules réactives et non réactives.
Les molécules réactives contiennent un groupe chimique capable de réagir sélectivement avec les acides aminés tyrosine ou lysine (qui sont des éléments constitutifs courants des protéines) en utilisant un type particulier de chimie du soufre (échange de fluorure de sulfonyle, SuFEx). Si l'une de ces molécules se lie réellement à la protéine de pointe, elle pourrait interférer avec l'entrée du virus dans les cellules humaines et, à son tour, ralentir la réplication du virus.
Tests de composés en cours
Dans notre analyse, nous avons filtré les résultats d'amarrage bruts pour identifier les composés les plus prometteurs à synthétiser et à tester dans des tests biologiques. Au cours de ce processus, le nombre de résultats a été réduit de centaines de millions de molécules à quelques dizaines qui ont montré les modèles d'interaction les plus intéressants avec les enzymes virales.
Avec nos collaborateurs d'Enamine, nous avons identifié celles plus accessibles grâce à la chimie de synthèse, en sélectionnant in fine des molécules qui pourraient cibler deux des principales protéases du virus SARS-CoV2 : 28 pour la protéase Plpro, et 47 pour la protéase Mpro. Enamine a rapidement synthétisé, purifié et expédié les molécules à nos laboratoires de collaborateurs expérimentaux à Scripps Florida (laboratoires Griffin et Kojetin) et à l'Université Emory (laboratoire Sarafianos). Dès que les résultats biologiques seront disponibles, nous les partagerons avec la communauté.
Merci à tous ceux qui soutiennent ce projet !
8 juillet 2021
traduction de l'article WCG : https://www.worldcommunitygrid.org/about_us/viewNewsArticle.do?articleId=715