12 janvier 2012
par Jessica Marshall
Des joueurs assidus ont réussi à dépasser, avec leurs ordinateurs, les recherches des scientifiques pour améliorer un modèle standard d'enzyme, selon ces chercheurs, il s'agit de la première refonte complète d'une protéine grâce aux travaux de bénévoles.
Le jeu en ligne Fold It, développé par l'équipe universitaire Washington de Seattle, sous la direction conjointe de Zoran Popovic, directeur du "Center for Science Game" et du biochimiste David Baker, permet aux joueurs de replier harmonieusement des protéines sur leur ordinateur personnel à la recherche des meilleures configurations possibles et ainsi de découvrir celle qui dépense le moins d'énergie.
Les chercheurs avaient déjà parlé du succès important des joueurs de Fold It sur les travaux du repliement des protéines. Plus récemment ils ont décidé d'intensifier le travail sur Fold It dans le domaine de la conception de protéines, un problème fastidieux, mais abordable pour la majorité des utilisateurs.
Une série de puzzles complexes a été dévoilée aux plieurs. Puis les chercheurs ont testé les variations sur les meilleurs dessins des joueurs en laboratoire, et, ainsi ils ont créé une enzyme avec une activité énergétique plus utile (bénéfique) que l'original. Le travail est publié aujourd'hui dans la revue Nature Biotechnology .
"J'ai travaillé pendant deux ans afin d'améliorer ces enzymes, mais je n'y suis pas arrivé, explique Justin Siegel, un chercheur postdoctorant travaillant en biophysique dans l'équipe de D. Baker. Les plieurs de Fold It ont été capables d'effectuer un saut énorme pour l'avancée de la conception structurelle des protéines et je n'ai pas encore compris totalement comment ils ont réussi ce coup de maître.".
Le projet a progressé de manière exponentielle, grâce aux bénévoles qui ont fait don de puissance (ordinateur) pour la recherche, sur la structure des protéines. Afin également de prédire activement les structures protéiques et, maintenant, pour la conception de nouvelles protéines de rechange sur leurs ordinateurs. Le jeu a 240 000 joueurs inscrits et 2 200 nouveaux plieurs depuis la semaine dernière.
Le dernier effort à produire impliquait une enzyme augmentant la vitesses de réaction (catalyseur enzymatique) en chimie de synthèse appelée réaction de Diels-Alder. Les membres de cette grande famille des réactions sont utilisés dans l'industrie pour la synthèse allant des médicaments aux pesticides, mais les enzymes qui catalysent la réaction de Diels-Alder sont restées insaisissables. En 2010, Baker et son équipe ont signalé qu'ils avaient conçu une enzyme Diels–Alderase fonctionnelle informatiquement à partir de scratch3, mais, a dit alors Baker: "Ce n'est pas une enzyme adéquate.". La poche de liaison pour la paire de réactifs est trop ouverte et l'activité est trop faible. Après que leurs tentatives pour améliorer l'enzyme plafonnèrent, les scientifiques se sont tournés vers Foldit.
Les chercheurs de FoldIt ont demandé aux utilisateurs de remodeler une des quatre boucles d'acides aminés de l'enzyme pour augmenter le contact avec les réactifs, sur un puzzle. Sur une autre de ces structures, les joueurs ont été invités à concevoir une enzyme qui stabiliserait la nouvelle boucle. Les chercheurs étudieront près de 70 000 dessins pour le premier puzzle et 110 000 pour le deuxième, puis ils ont synthétisé un certain nombre d'enzymes de test basé sur les meilleurs dessins, entraînant finalement l'enzyme finale, 18-fois-plus-active.
La science intuitive
"C'est un apport rafraîchissant sur le génie enzymatique", explique Stefan Lutz, chimiste à l'Université Emory à Atlanta, en Géorgie, qui n'était pas impliqué dans la recherche. "L'aide des joueurs de Foldit permet aux chercheurs d'utiliser l'intuition humaine à une échelle qui est sans précédent."
Le jeu Foldit permet aux plieurs d'explorer et d'opérer des changements plus radicaux de la protéine grâce à l'aide de méthodes standards, tel que l'évolution dirigée ( en injectant une importante quantité d'enzymes aléatoires mutantes qui amélioreront sensiblement l'original). Ces mutations sont généralement des subtituts d'acides aminés, et donc, les plieurs ne testent pas les 13 acides aminés principaux en même temps. Ce qui amenerait pour chaque puzzle d'énormes changements, il faudrait alors tester un nombre astronomique de protéines.
"Vous pouvez explorer les choses les plus folles. Lorsque nous avons vu cette conception particulière, nous pensions que celà était impossible et carrément dingue," explique Donald Hilvert, biochimiste à l'Ecole polytechnique fédérale de Zurich (Suisse), qui collabore avec les chercheurs de l'équipe Baker afin d'affiner la protéine par évolution dirigée.
A ce jour, il n'y a aucune appliquation immédiate de cette découverte sur l'enzyme de Diels-Alder, par comparaison avec des enzymes naturelles qui catalysent les réactions, elle n'est pas très active. Mais elle marque une étape importante en démontrant que la participation massive de bénévoles peut aider sérieusement la science.
David baker et son équipe sont maintenant à la recherche de cibles plus utiles. L'équipe a signalé l'an dernier qu'ils avaient conçu des inhibiteurs de petites protéines qui se lient à et bloquent le virus 4 d'une pandémie de grippe de 1918. "Maintenant, les joueurs de Foldit travaillent afin de construire des inhibiteurs plus puissants", résume Baker. "Ceux-ci sont intéressants car ils pourraient devenir des médicaments."
Le jeu Fold It est en relation directe avec le support BOINC, David Baker, administrateur du projet Rosetta@home et Ralph@home, fait le lien entre ces trois projets. Les puzzles créés par les plieurs de Fold It sont régulièrement testés sur nos ordinateurs grâce au projet Rosetta@home.
[source] (en anglais) : http://www.nature.com/news/victory-for-crowdsourced-biomolecule-design-1.9872