Le projet à la une, FightAIDS@home

Traduction de la lettre d'information n°6

http://fightaidsathome.scripps.edu/images/vol6.pdf

Sommaire :

La vie du groupe
Les progrès de la recherche
Les prochaines expériences

La vie du groupe

Nous commencerons par les mauvaises nouvelles, puis nous enchainerons sur les bonnes nouvelles. Le Dr. Alex Gillet, un membre de longue date du laboratoire Olson et de l'équipe du projet FightAIDS@Home, s'est vu proposé un nouveau poste au sein de l'entreprise Illumina, il nous a quitté pour rejoindre cette entreprise de bio-technologie basée à San Diego. Alex avait rejoint le laboratoire il y a 7 ans en tant que stagiaire, il venait de France et était diplomé d'un Master de bio-informatique. Il avait été recruté en tant qu'administrateur réseau, mais il révela son formidable talent pour programmer le code des modélisations moléculaires. Il travaillait sur les recherches moléculaires pour mettre en place d'une nouvelle interface Homme-machine, il utilisait la conception assistée par ordinateur et il essayait d'augmenter le réalisme des modélisations. Il a reçu son doctorat cette année pour ce travail.

En ce qui concerne le projet FightAIDS@Home, Alex Gillet gérait les serveurs frontaux et développait un logiciel pour organiser et distribuer les données renvoyées par la World Community Grid. Il gardait également le site internet du projet FightAIDS@home à jours, et il s'assurait que les ordinateurs du laboratoire fonctionnaient correctement. Il manquera énormément à notre laboratoire, mais nous lui souhaitons la meilleure réussite dans cette nouvelle étape de sa carrière.

Les progrès de la recherche scientifique

Après avoir implémenté la nouvelle version d'AutoDock sur World Community Grid, vous nous avez aidé à réaliser plus de 1.028.000 docking moléculaires (liaisons/amarrages moléculaires d'un ligand et d'un récepteur) sur le projet FightAIDS@Home. Chaque unité de travail consistait à lier un composé et une conformation (les différentes structures qu'une molécule peut prendre suite aux rotations autour d'une ou plusieurs liaisons simples) de la cible du médicament appelé "protéase du VIH". Voyez l'image ci-dessous, pour voir à quoi ressemble la cible du médicament. Etre capable d'effectuer plus d'un million de liaisons moléculaires en seulement six mois démontre l'extraordinaire puissance des cycles processeurs inutilisés que vous offrez via la World Community Grid. L'équipe du projet FightAIDS@Home vous remercie chaleureusement pour votre intérêt et votre aide désintéressée.

Nous avons utilisé cette puissance de calcul pour effectuer des modélisations des structures flexibles réagissant à la protéase du VIH. La méthode de modélisation des structures flexibles est une approche innovante dans la recherche de nouveaux médicaments, elle a été inventée par nos voisins du laboratoire du Professeur Andy McCammon (Université de Californie à San Diego). La modélisation des structures flexibles permet d'appréhender le potentiel de déformation élastique des médicaments potentiels et de la protéine virale que nous cherchons à inhiber. L'ajout de la flexibilité dans les modélisations permet de rendre ces expériences virtuelles plus réalistes et plus rigoureuses.

Structurellement parlant, différents composés peuvent se lier au même site, et un composé unique peut se lier de différentes manières à la protéase du VIH. Certains inhibiteurs, comme les inhibiteurs de la rénine à base de pipérine, les inhibiteurs allostériques de la bêta-lactamase, et le carboxylate d'oseltamivir un inhibiteur de la neuraminidase se lient à des récepteurs sous des conformations qui n'avaient jamais été observées auparavant lorsque leur structure moléculaire était étudiée par résonance magnétique nucléaire ou par cristallographie. Comme la protéase du VIH est une enzyme généralement dynamique et flexible, retranscrire la flexibilité de la structure ciblée par le médicament est extrêmement important lorsque notre but est de découvrir de nouveaux types d'inhibiteurs. La méthode de modélisation des structures flexibles est une bonne approche pour introduire l'importante élasticité de la protéase du VIH.

L'expérience de modélisation des structures flexibles, qui vient de se terminer grâce à votre aide, examinait l'efficacité de neufs "faux négatifs" obtenus après avoir effectué les liaisons moléculaires entre les molécules de la base de données Diversity Set de l'institut du cancer nationale américain (NCI) et les 2.000 conformations de la protéase du VIH-1b de type sauvage. Alex Perryman a sélectionné ces 2000 conformations (autremement dits des modélisations figées) à partir de simulations moléculaires d'une durée de 20 nanosecondes. Avant cela, ces neufs composés n'avaient pas obtenus de bons résultats lorsqu'ils avaient été liés à 77 cristaux de la protéase du VIH lors de la première expérience du projet FightAIDS@home, mais elles avaient toutefois montré une activité anti-VIH lors d'un test d'inhibition de la protéase avec la technique de transfert d'énergie de fluorescence (FRET). Etonnement, nos expériences de modélisation des structures flexibles pour ces neufs faux négatifs ont été couronnés de succès, les 9 composés se sont vus attribuer un score supérieur au seuil de significativité fixé à -7,0 kilocalorie/molécule qui avait été établit lors des précédentes expériences du projet FightAIDS@home (et publié dans Journal of Chemical Information and Modeling 1258-1262 (2007). “Analysis of HIV Wild-Type and Mutant Structures via in Silico Docking Against Diverse Ligand Libraries” Max W. Chang, William “Lindy” Lindstrom, Arthur J. Olson, and Richard K. Belew). Ainsi, la mise en application de la méthode de modélisation des structures flexibles permet de classer correctement chacun de ces neufs composés pour mettre en évidence les molécules qui ont un potentiel. Les molécules qui ont du potentiel (les "hits") sont de petits composés qui montrent une activité inhibitrice mais qui se lient encore non spécifiquement ou trop faiblement pour devenir un médicament. Le composé qui manifestera la plus forte activité anti-VIH avec la technique de transfert d'énergie de fluorescence (FRET), sera étudié plus en détail. Nous modifierons, nous combinerons et nous arrangerons les molécules qui ont le plus fort potentiel pour essayer de produire les composés qui se fixeront le mieux à la protéase. Après avoir testé ces nouveaux composés que nous avons crée virtuellement, nos collaborateurs de l'institut de recherche Scripps synthétiseront les candidats les plus prometteurs pour évaluer leur véritable potentiel. Les résultats de ces "neufs faux négatifs" ne sont pas encore publiés; par conséquent nous ne pouvons partager que ce petit aperçu. Nous reviendrons sur ces passionants résultats au cours des deux prochains mois, lorsque les articles scientifiques auront été rédigés et soumis à publication.

Les cycles processeurs inutilisés mis à la disposition du projet FightAIDS@home ont également servis à effectuer des modélisations de liaisons moléculaires (docking) entre plusieurs composés de référence et un ensemble de 2000 conformations de type sauvage de la protéase du VIH. Ces modélisations sont toujours effectuées à l'aide de la méthode des structures flexibles. Les composés utilisés englobent les médicaments homologués par la FDA (l'administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments) : l'amprenavir, l'atazanavir, le darunavir, l'indinavir, le lopinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir et le tipranavir ainsi que les composés en développement : AB2, AB3, JE-2147, KNI-272, TL3 et TMC-126. Même si AB2 est seulement deux fois plus puissant que AB3, notre méthode a exactement reproduit le fait que AB2 présente une plus grande affinité pour se lier à la protéase HIV-1b de type sauvage. Nous recherchons actuellement plusieurs méthodes pour extraire, classer et analyser ces résultats issus des modélisations des structures flexibles. Le protocole qui retranscrit le mieux les affinités de liaison avec ces composés de référence sera utilisé dans les prochaines expériences sur FightAIDS@Home.

Pour améliorer l'efficacité du criblage virtuel à haut débit de cibles potentielles (virtual High-Throughput screens) en relation avec les modélisations des structures flexibles sur FightAIDS@Home, nous explorons différentes possibilités pour sélectionner un petit nombre de modélisations fixes qui capturent au mieux l'ensemble des variations qu'entrainent la liaison entre chacune des conformations de la cible du médicament et les inhibiteurs. Les recherches du Dr. Rommie Amaro dans le laboratoire du Professeur Andrew J. McCammon (Université de Californie), ont souligné l'utilité d'un nouvel outil baptisé “Structure QR” ou “QR factorization” ("factorisation QR") . En utilisant la nouvelle méthode "Structure QR" dans un visualiseur de trajectoires de dynamique moléculaire (un outil de recherche emprunté au laboratoire Luthey-Schulten de l'Université de l'Illinois à Urbana-Champaign), nous avons pu générer une diversité de conformations (différentes structures non redondantes) qui retraçaient au mieux les variations observées lors des simulations de dynamique moléculaire effectués sur la protéase du VIH. L'approche de "factorisation QR" a permis de diviser par 20 le nombre de conformations qui seront utilisés lors des expériences de modélisation des structures flexibles. Cette optimisation permettra d'intégrer une plus large diversité de protéases mutantes du VIH lors des prochaines expériences qui seront menées sur la World Community Grid.

Les conformations des superbugs (les protéases du VIH les plus résistantes aux médicaments) sélectionnées avec la méthode QR sont actuellement utilisées pour les expériences de criblage virtuel à haut débit en cours sur FightAIDS@home. Dans l'une des expériences effectués sur World Community Grid, vous aider à faire une sélection entre des composés modérement actifs issus de la librairie du programme de développement thérapeutique de l'institut national du cancer (National Cancer Institute). Ces composés sont comparés au site actif de 103 conformations mutantes et un criblage est effectué pour ne garder que les composés les plus prometteurs.

Comme nous introduirons les différents états de protonation et les tautomères que les composés de la librairie du programme de développement thérapeutique de l'insitut national du cancer peuvent générer dans un substrat liquide, les 2000 composés de cette base de données produirons environ 6000 variantes. Chacune de ces variantes sera comparée aux sites actifs des conformations mutantes sélectionnées avec l'appui de la méthode QR. Le site actif (l'endroit où se fixe les antirétroviraux antiprotéases du VIH) sera situé à l'endroit où la formule topologique se lie au composé sur l'image ci-contre

Dans différentes expériences actuellement conduites sur FightAIDS@home, nous comparons la base de données du programme de développement thérapeutique de l'institut national du cancer par rapport au site putatif à la surface de l'image du mutant. Cette expérience recherche des composés qui ont un potentiel de développement à l'intérieur des "boucles flexibles" (c'est à dire des inhibiteurs allostériques qui peuvent verrouiller les changements de conformation que la protéase du VIH subit lors de son cycle catalytique. Un cycle catalytique est tel qu'une seule molécule change significativement ou rend possible un cycle de réactions chimiques sans que cette molécule ne soit elle-même affectée par ce cycle). Si la puissance de calcul combinée de vos ordinateurs peut nous aider à découvrir et à mettre à profit ces "boucles flexibles", alors cela signifiera que nous aurons découvert une nouvelle sorte de médicament anti-VIH.

Préparation des prochaines expériences du projet FightAIDS@Home

Nous pouvons maintenant calculer un grand nombre de nouvelles simulations de Dynamique Moléculaire (DM), afin de fournir des informations détaillées (à l'échelle de l'atome) quant aux variations de la flexibilité et aux conformations privilégiées par la protéase du VIH chez certains "super virus" mutant multi-résistant aux médicaments. Les conformations que nous obtiendrons suite à ces simulations de DM seront utilisées dans de nouvelles expériences de modélisation des structures flexibles (Relaxed Complex) sur FightAIDS@Home, elles seront comparées aux inhibiteurs de protéase du VIH dont l'efficacité clinique a déjà été approuvée. Ces expériences permettront d'étudier les rouages de la multirésistance aux médicaments. Les nouvelles simulations de DM qui viennent d'être lancées comptent cinq des sept "collections de protéases" identifiées lors des expériences précédentes sur FightAIDS@Home (se référer à cette publication). Chacune de ces “collections de protéases” présente des caractéristiques structurelles uniques et chaque collection représente une partie de l'ensemble des 71 sortes de protéases mutantes et de type sauvage qui ont été examinées.

En parallèle de la  lutte contre la protéase du super virus "VIH-1B" (c'est-à-dire, la souche du VIH découverte aux Etats-Unis et en Europe), nous allons aussi débuter les recherches pour lutter contre les souches du VIH découvertes en Afrique et en Asie (qui portent respectivement comme nom : "VIH 2" et "VIH-1C" ). Après analyse des structures en cristal disponibles, les protéases des VIH-1b, VIH-1c et VIH-2 présentent des conformations semblables au niveau de leur chaine principale, mais l'ordre des acides animés est radicalement divergeant. Les médicaments actuels de la protéase du VIH ont tous été conçus et perfectionnés pour lutter contre la protéase du VIH-1B de type sauvage, et certains d'entre eux ne sont pas tout à fait efficaces contre les souches VIH-1C et le VIH-2. Nous essaierons d'aider à améliorer les indications de traitement pour les patients d'Asie et d'Afrique, en étudiant les affinités entre les inhibiteurs de la protéase du VIH-1b dont l'efficacité clinique a été prouvée et l'ensemble des conformations obtenues suite à nos nouvelles simulations de DM de la protéase VIH-1c et VIH 2. Dans un second cycle d'expériences que nous envisageons de réaliser sur le Réseau Communautaire Mondial (WCG), nous examinerons les caractéristiques structurelles et les modifications qui peuvent aider à améliorer l'affinité entre le site actif d'un inhibiteur de protéase et le VIH-1C, le VIH-2, ou les deux. En comparant l'efficacité des meilleurs composés sur le VIH-1C et le VIH-2 avec leur efficacité sur les conformations de la protéase du VIH-1B, nous devrions obtenir un aperçu au niveau des relations entre la structure et l'activité qui permettra par la suite de mettre en évidence une forte affinité par rapport à ces trois souches du VIH. Les stratégies résultantes devraient aussi être très utiles pour développer de nouveaux inhibiteurs qui maintiendront leur efficacité lorsqu'ils seront confrontés aux "super virus" VIH-1B. résistants au médicament

Cette recherche n'aurait par pu aboutir sans votre soutien. Un grand merci à vous pour votre aide dans la lutte contre les "super virus" du VIH multi-résistant aux médicaments, et pour votre soutien dans l'amélioration des outils et des techniques utilisées dans le domaine de la conception des médicaments.

Prof. Arthur J. Olson Dr. Alex L. Perryman Dr. Stefano Forli Dr. Garrett M. Morris

 

Le statut des recherches

La page qui présente l'avancement des recherches menées sur le projet FightAids@home a été actualisée le 3 décembre 2008 :

http://fightaidsathome.scripps.edu/status

Le dernier point sur le projet a été effectué il y a 6 mois (voir ici),  depuis les expériences 19, 19a et 20 ont été calculées en totalité. L'expérience 21 a été calculée à 25%, l'expérience 22 à 48%.

L'expérience 17 (unités faah3145 à 3201) est terminée à 88%, mais elle a été interrompue suite à la découverte d'une erreur dans le code de l'application (pour plus d'explications voir le détail de l'expérience 18 qui est également suspendue à 55%).

Entre temps, deux autres expériences on été lancées et voici leur statut :

Expérience 24 (100%), unités faah 4998 à 5017 :

Similaire à l'expérience 12. Cette expérience est suivie par le Dr. Ruth Huey, et consiste en un amarrage croisé de la protéase du VIH (c'est à dire, que cette expérience est un test de la nouvelle application Autodock, et de la nouvelle fonction qui attribue les scores aux amarrages effectués entre toutes les protéases connues du VIH et 100 structures cristallines de la protéase du VIH).

Les calculs ont débuté le 11/08/2008 et ont pris fin le 31/08/2008

 

Expérience 23 (6%), unités faah 4726 à 4791 :

Similaire aux expériences 19 et 19a, cette expérience utilise la méthode de modélisation des structures flexibles ("Relaxed Complex"). Elle modélise la dynamique moléculaire observée lors de l'amarrage moléculaire (docking) de plusieurs inhibiteurs de la protéase du VIH (et de plusieurs composés en cours de développement) sur le site actif de 2000 modélisations fixes de la protéase du VIH-1b de type sauvage. Ces inhibiteurs ont été homologués par la Food and Drug Administration (l'administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments). Les modélisations ont été obtenues lors des simulations moléculaires effectuées durant l'expérience 19. Cette expérience effectue également des liaisons moléculaires entre ces composés de référence et  la protéase du super-VIH multi-résistant aux médicament, V82F/l84V. La performance de ces composés dans cette expérience seront comparés aux affinités calculées lors des expériences 19 et 19a

Les composés de référence utilisés dans les expériences 19, 19a et 23 englobent les médicaments homologués par la FDA (l'administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments) : l'amprenavir, l'atazanavir, le darunavir, l'indinavir, le lopinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir et le tipranavir ainsi que les composés en développement : AB2, AB3, JE-2147, KNI-272, TL3 et TMC-126.

Les calculs ont débuté le 1/12/2008

 

Expérience 22 (48%), unités faah4417 à 4622 :

Cette expérience utilise la méthode de modélisation des structures flexibles ("Relaxed Complex"), elle présente de nombreuses similarités par rapport à l'expérience 21, mais cette fois, au lieu les amarrer (docking) sur le site actif du VIH, un tiers des composés du programme de développement thérapeutique américain (Developmental Therapeutics Program) seront amarrés à un site inhibiteur allostérique à la surface du VIH ("l'exo site") (l'objectif est de déformer une des enzymes du VIH pour rendre le virus inactif, les enzymes du VIH ont pour fonction de transcrire l'ARN viral en ADN viral, d'intégrer cet ADN viral à l'ADN cellulaire et de participer à l'assemblage du virus). Ces composés seront également amarrés à une sélection de conformations de la protéase du VIH mutant V82F/I84V multi résistante aux antirétroviraux obtenue par décomposition QR. Vous pouvez vous reporter à la description des expériences 21 et 22 pour avoir une définition de la "méthode QR".

Les calculs ont débuté le 18/10/2008

Expérience 21 (25%), unités faah 4314 à 4416, 4623 à 4725 et 4792 à 4997

Cette expérience utilise la méthode de modélisation des structures flexibles ("Relaxed Complex"), elle teste une nouvelle collection de ligands et une nouvelle méthode qui sera utilisée pour sélectionner des modélisation figées caractéristiques de la dynamique moléculaire de la protéase du VIH "amarrée" à ces ligands (les médicaments potentiels). Le tiers des ligands issus de la librairie de composés du programme de développement thérapeutique de l'institut national américain du cancer (National Cancer Institute, NCI) ont été testés de cette manière. Les composés restants (les deux tiers de la base de données) seront préparés en vue des expériences futures.

**Mise à jours du 31/07/2008** : La totalité des composés ont été préparés par le Dr. Stefano Forti. Les 2/3 de composés restant ont également été soumis au calcul.

Ces composés sont décrit comme étant "modérement actif" suite aux tests cellulaires effectués par le NCI, mais nul ne sait à quelles cibles ces composés pourraient se lier et comment ces composés seraient en mesure d'inhiber leur cible. Ces composés seront "amarrés" aux conformations sélectionnées par décomposition QR lors des simulations moléculaires de la protéase du VIH mutant V82F/I84V multi résistante aux médicaments (c'est à dire, une cible obtenue lors de la plus grande défaillance observée sur le super-virus du VIH résistant aux médicaments). La méthode QR est un nouvel outil qui permet de sélectionner, à partir d'un groupe de structures différentes aux séquences similaires, une série de conformations composites et non redondantes du point de vue de leur structure. 

Nous remercions John Eargle du laboratoire Luthey-Schulten à l'Université de l'Illinois Urban Champaign pour son aide dans l'élaboration de cette méthode. Pour plus d'information sur QR, voir P. O'Donoghue and Z. Luthey-Schulten; Evolutionary profiles derived from the QR factorization of multiple structural alignments gives an economy of information; J. Mol. Biol., 346, 875-894, (2005). Voir également MultiSeq of VMD: Elijah Roberts, John Eargle, Dan Wright, and Zaida Luthey-Schulten; MultiSeq: Unifying sequence and structure data for evolutionary analysis; BMC Bioinformatics, 7:382 (2006).

Les calculs ont débuté le 28/08/2008


Expérience 20 (100%), unités faah4202 à 4313 :

Cette méthode de modélisation des structures flexibles ("Relaxed Complex") est similaire à l'expérience 16, mais, lors de l'amarrage moléculaire, elle utilise des paramètres différents. Cette expérience permet de tester d'autres protocoles qui seront utilisés pour préparer les fichiers qui permettet se simuler de manière informatique ces composés (utiliser différents protocoles pour calculer la concentration d'atomes sur chaque ligand, utiliser plusieurs types d'atomes pour modéliser le ligand et utiliser plusieurs protocoles pour minimiser la taille du ligand). Ces expériences permettent également d'examiner la ou les meilleur(s) technique(s) pour préparer les ligands, ces techniques seront par la suite utilisés lors des prochaines expériences de modélisation des structures flexibles.

Les calculs ont débuté le 8/6/2008 et se sont terminés le 30/09/2008

Expérience 19 (100%), unités faah4000 à 4069 :

Cette expérience est similaire à l'expérience 13, mais elle utilise des paramètres différents (par exemple, un enjambement à 2 points de chevauchement est utilisé, lorsque l'expérience 13 utilisait un simple algorithme génétique d'enjambement pour effectuer les calculs de l'amarrage moléculaire. En outre, une nouvelle version améliorée de l'application Autodock est utilisée). L'expérience 19 est une expérience de type "Relaxed Complex" effectuée sur les "9 faux négatifs" de la base de données Diversity Set du NCI. Ces 9 composés ne s'amarraient pas très bien lors des précédentes expériences (effectuées par Max Chang et le Dr Lindy Lindstrom) qui avaient pour but de cibler différentes structures cristallines de la protéase du VIH. Mais ces composés avaient montré une certaine activité lors d'un test expérimental effectué sur la protéase du VIH. Plusieurs dérivés de ces 9 composés et quelques "composés repère" seront amarrés au site actif de 2000 modélisations figées de la protéase du VIH de type sauvage. Ces modélisations ont été sélectionnées par le Dr. Alex Perryman lors de sa dernière publication basée sur de précédentes simulations moléculaires (plus précisement, l'article présenté en couverture de la revue scientifique "Protein Science" en Avril 2004).

Les composés de référence utilisés dans l'expérience 19 englobent les médicaments homologués par la FDA : l'amprenavir, l'atazanavir, le darunavir, l'indinavir, le lopinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir et le tipranavir ainsi que les composés en développement : AB2, AB3, JE-2147, KNI-272, TL3 et TMC-126.

Cliquez ici pour consulter les récents résultats des expériences de modélisation des structures flexibles ("Relaxed Complex") pour ces composés de référence (le graphique présente la "trajectoire" des modélisations des structures flexibles de l'indinavir ou la comparaison entre les "trajectoires" de AB2 comparé à AB3

Les calculs ont débuté le 02/05/2008 et se sont terminés le 14/06/2008

Expérience 19a (100%), unités faah4070 à 4201 :

Cette expérience utilise la méthode de modélisation des structures flexibles ("Relaxed Complex"). Elle effectue l'amarrage (docking) de plusieurs inhibiteurs de la protéase du VIH (et de plusieurs composés en cours de développement) sur le site actif de 2000 modélisations figées de la protéase du VIH-1b de type sauvage. Ces inhibiteurs ont été homologués par la Food and Drug Administration (l'administration américaine des denrées alimentaires et des médicaments) et les modélisations figées ont été obtenues lors des simulations moléculaires effectuées durant l'expérience 19.
Ces calculs fourniront une référence qui permettra de comparer la performance des composés utilisés lors de l'expérience 19. Plusieurs protocoles sont utilisés pour préparer les données qui permettent de modéliser ces médicaments (par exemple : utiliser plusieurs protocoles pour calculer la concentration d'atomes sur le ligand, utiliser plusieurs "atomes type" pour décrire le ligand, utiliser plusieurs protocoles pour minimiser la taille du ligand).  Par conséquent, cette expérience permettra également d'étudier la ou les meilleure(s) technique(s) pour préparer les ligands qui seront utilisés lors les prochaines expériences "Relaxed Complex". Les composés de référence utilisés lors de l'expérience 19a englobent les médicaments homologués par la FDA : l'amprenavir, l'atazanavir, le darunavir, l'indinavir, le lopinavir, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir et le tipranavir ainsi que les composés en développement : AB2, AB3, JE-2147, KNI-272, TL3 et TMC-126.

Les calculs ont débuté le 26/05/2008 et se sont terminé le 19/08/2008


Expérience 18 (55%), unités faah3202 à 3702 : 

Analyse de l'amarrage de structures issues de la base de données Diversity Set de l'institut du cancer nationale américain (NCI)(1900 structures) avec 500 conformations représentatives des 5 premières nanosecondes de la dynamique moléculaire de la protéase du VIH résistant à l'action des médicaments (protéase V82F/I84V). Ces résultats seront comparés aux résultats obtenus lors des expériences 10 et 11 (voir ici) et aux résultats des prochaines phases de calcul. Ces comparaisons permettront d'améliorer les méthodes et les outils qui seront utilisés lors de la conception de médicaments actifs sur certaines cibles intéressantes.

Cette expérience est placée "en attente". Elle a été suspendue avant son achèvement suite à la découverte d'une erreur dans le code. L'importante quantité de calculs que vous avez effectué sur ce projet nous a aidé à isoler cette grave erreur, depuis il est beaucoup plus difficile de débuter les calculs avec un code mal compilé. Par ailleurs, une nouvelle méthode a été élaborée pour vérifier la qualité des résultats. Par conséquent, en nous ayant permis d'améliorer notre code et nos protocoles, cet échec aidera nos recherches sur le long terme, ainsi que les recherches effectuées par plus de 4000 laboratoires dans le monde qui utilisent le code de l'application Autodock. Cette expérience (ou une expérience similaire) sera reprise avec le nouveau code de l'application Autodock.