Le projet Ensemble découvrons
un médicament contre la dengue
(World Community Grid) a débuté depuis maintenant
plus de
5 mois (le 21 Août 2007). C'est le moment opportun de faire
un premier point sur
l'avancé de la recherche avec Stan Watowich, le responsable
scientifique du projet :"Une
optimisation initiale des paramètres du docking a
été effectuée au début de
l'Automne 2007.
Cette optimisation a permis de diviser par 20 la durée
de calcul sans qu'il n'y ait d'incidence sur la précision des
prédictions.
La protéase NS3 du virus de la dengue (référence 2 FOM dans la banque de données sur les protéines du Research Collaboratory for Structural Bioinformatics, Protein Data Bank) a été utilisée comme une cible pour le criblage de composés "lead-like" et "drug-like" parmis une chimiothèque de 2,2 millions de macromolécules biologiques. Ces calculs (regroupés sous le nom de 0201) ont duré environ 2 mois. Ils ont utilisé moins de 10% des ressources de la World Community Grid afin de minimiser les goulots d'étranglement résultant du transfert des fichiers (chaque unité ne contenait qu'un seul ligand).
Les inhibiteurs obtenus suite au criblage virtuel de ces ligands issus de la chimiothèque par rapport à la protéase NS3 du virus de la dengue ont été étudiés dans notre laboratoire avec l'utilisation d'un test d'inhibition de la protéase. Les composés avec une constante d'inhibition encourageante seront davantage analysés par culture cellulaire et sur des modèles animaux.
La protéase NS3 du virus du Nil occidental (référence 2FP7 de la Protein Data Bank) a été utilisée comme une cible pour sélectionner les composés lead-like et drug-like parmis une chimiothèque de 2,2 millions de macromolécules biologiques. Ces calculs (regroupés sous le nom de 0301) ont duré environ 2 mois et se sont terminés durant les premiers jours du mois de janvier 2008. Ils ont utilisé moins de 10% des ressources de la World Community Grid afin de minimiser les goulots d'étranglement résultant du transfert des fichiers (chaque unité ne contenait qu'un seul ligand).
Les inhibiteurs obtenus suite au criblage virtuel de ces ligands issus de la chimiothèque par rapport à la protéase NS3 du virus du Nil occidental ont également été étudiés dans notre laboratoire avec l'utilisation d'un test d'inhibition de la protéase. Les composés avec une constante d'inhibition encourageante seront davantage analysés par culture cellulaire et sur des modèles animaux.
En parallèle, des optimisations du processus de calcul des liaisons moléculaires sont actuellement en bêta test. Ces optimisations permettront d'atteindre le but que nous nous étions fixé, c'est à dire de réaliser le criblage virtuel des composés de la chimiothèque par rapport à une protéine en moins de 2 semaines. Ceci implique de faire tenir plusieurs ligands (~10) dans une même unité de travail, et ainsi de limiter les goulots d'étranglement résultant du transfert des fichiers. Par ailleurs, des sommes de contrôle (checksum error) seront intégrées à l'intérieur de chaque unité de calcul, ce qui permettra de se passer du calcul redondant nécessaire à la validation des unités de calcul.
L'endoprotéase trypsine (référence 1EB2 de la Protein Data Bank) est actuellement en cours de criblage par rapport aux ligands issus de la chimiothèque, elle fournira un contrôle négatif des inhibiteurs découverts (regroupés sous le nom de 0401).
Le criblage virtuel du virus de l'hépatite C va bientôt débuter.
Le projet Discovering Dengue Drugs – Together a bénéficié de 3722 années de temps de calcul processeur de la World Community Grid. Nous sommes reconnaissant envers les particuliers qui mettent généreusement leur ordinateur au service de la lutte contre les virus de la dengue, du Nil occidental et de l'hépathite C."
La protéase NS3 du virus de la dengue (référence 2 FOM dans la banque de données sur les protéines du Research Collaboratory for Structural Bioinformatics, Protein Data Bank) a été utilisée comme une cible pour le criblage de composés "lead-like" et "drug-like" parmis une chimiothèque de 2,2 millions de macromolécules biologiques. Ces calculs (regroupés sous le nom de 0201) ont duré environ 2 mois. Ils ont utilisé moins de 10% des ressources de la World Community Grid afin de minimiser les goulots d'étranglement résultant du transfert des fichiers (chaque unité ne contenait qu'un seul ligand).
Les inhibiteurs obtenus suite au criblage virtuel de ces ligands issus de la chimiothèque par rapport à la protéase NS3 du virus de la dengue ont été étudiés dans notre laboratoire avec l'utilisation d'un test d'inhibition de la protéase. Les composés avec une constante d'inhibition encourageante seront davantage analysés par culture cellulaire et sur des modèles animaux.
La protéase NS3 du virus du Nil occidental (référence 2FP7 de la Protein Data Bank) a été utilisée comme une cible pour sélectionner les composés lead-like et drug-like parmis une chimiothèque de 2,2 millions de macromolécules biologiques. Ces calculs (regroupés sous le nom de 0301) ont duré environ 2 mois et se sont terminés durant les premiers jours du mois de janvier 2008. Ils ont utilisé moins de 10% des ressources de la World Community Grid afin de minimiser les goulots d'étranglement résultant du transfert des fichiers (chaque unité ne contenait qu'un seul ligand).
Les inhibiteurs obtenus suite au criblage virtuel de ces ligands issus de la chimiothèque par rapport à la protéase NS3 du virus du Nil occidental ont également été étudiés dans notre laboratoire avec l'utilisation d'un test d'inhibition de la protéase. Les composés avec une constante d'inhibition encourageante seront davantage analysés par culture cellulaire et sur des modèles animaux.
En parallèle, des optimisations du processus de calcul des liaisons moléculaires sont actuellement en bêta test. Ces optimisations permettront d'atteindre le but que nous nous étions fixé, c'est à dire de réaliser le criblage virtuel des composés de la chimiothèque par rapport à une protéine en moins de 2 semaines. Ceci implique de faire tenir plusieurs ligands (~10) dans une même unité de travail, et ainsi de limiter les goulots d'étranglement résultant du transfert des fichiers. Par ailleurs, des sommes de contrôle (checksum error) seront intégrées à l'intérieur de chaque unité de calcul, ce qui permettra de se passer du calcul redondant nécessaire à la validation des unités de calcul.
L'endoprotéase trypsine (référence 1EB2 de la Protein Data Bank) est actuellement en cours de criblage par rapport aux ligands issus de la chimiothèque, elle fournira un contrôle négatif des inhibiteurs découverts (regroupés sous le nom de 0401).
Le criblage virtuel du virus de l'hépatite C va bientôt débuter.
Le projet Discovering Dengue Drugs – Together a bénéficié de 3722 années de temps de calcul processeur de la World Community Grid. Nous sommes reconnaissant envers les particuliers qui mettent généreusement leur ordinateur au service de la lutte contre les virus de la dengue, du Nil occidental et de l'hépathite C."
L'équipe du
laboratoire Watowich