Une nouvelle expérience qui s'annonce d'ores et déjà passionnante vient de débuter sur le projet Fightaids@Home. Pour la première fois sur le projet, il sera possible de modéliser la flexibilité de la protéase du VIH et des molécules médicamenteuses candidates. Ce qui ouvre la voie vers la découverte d'inhibiteurs de protéase d'un genre complétement nouveau.
La méthode Relaxed Complex va être utilisée dans plusieurs des nouvelles expériences effectuées sur la grille du projet FightAIDS@Home. Cette méthode permet aux scientifiques d'évaluer les médicaments potentiels en liant, dans des modélisations avec des structures entièrement flexibles, des inhibiteurs potentiels connus par rapport à un ensemble composé de centaines de milliers de conformations de protéines cibles (c'est-à-dire, qu'ils examinent la capacité d'un médicament potentiel à se lier et bloquer une large variété de formes que le médicament cible peut prendre lorsqu'il s'agite et se tortille dans un environnement chaud et aqueux). Les protéines sont des polymères très flexibles, et certains médicaments potentiels pourraient ne pas se lier convenablement à la conformation moyenne représentée par une structure cristalline particulière. Ainsi, en incorporant les différentes formes que la protéine cible peut prendre au moment de l'évaluation des médicaments potentiels, le processus de conception de médicaments peut devenir plus réaliste et plus précis.
Des simulations de dynamique moléculaire (ou d'autres méthodes pour tester l'espace conformationnel des cibles médicamenteuses) sont d'abord utilisées pour générer cette importante collection constituée de milliers de profils relatifs aux formes que la protéine cible peut prendre. Pour une description de la technique de dynamique moléculaire (DM, pour faire court), du problème de la résistance aux médicaments, et de la variété de formes particulières qui seront ciblées dans ces nouvelles expériences du projet FA@H, jetez un coup d'oeil sur cet article. En liant automatiquement des inhibiteurs entièrement flexibles aux différents modèles de conformations qui ont été recueillis lors de ces simulations de DM, la flexibilité des médicaments potentiels et de leur cible peut être incorporée au processus de conception et d'évaluation des médicaments. Sans compter que cette flexibilité peut être particulièrement importante lorsqu'on essaye d'inhiber une cible fortement évolutive telle que la protéase du VIH. (Voyez cette petite vidéo montrant l'évolution de la protéase du VIH-1 mutante
V82F/I84V multi-résistante aux médicaments)
Le réseau d'informatique répartie FightAIDS@Home mettra à profit des moyens exceptionnels qui permettront de passer en revue de façon virtuelle et sur une grande échelle des bibliothèques du NCI constituées de milliers de composés et de les comparer à un assortiment de centaines de milliers de conformations des pires protéases du VIH multi-résistantes aux médicaments. De telles expériences complexes et quasiment incroyables sont considérées comme impossible par la plupart des scientifiques dans la communauté des concepteurs de médicaments. Nous serions incapable de mener ces expériences sans les ressources informatiques que vous mettez à disposition. Merci de nous aider à repousser les frontières de ce qui peut être accompli avec la technologie actuelle.
L'ensemble de conformation des différentes protéases mutantes du VIH multi-résistantes aux médicaments sera utilisé pour deux projets de conception de médicaments qui utiliseront la méthode
Relaxed Complex. Dans l'optique de cette recherche, les composés du NCI (ainsi que d'autres composés principaux développés au TSRI ou discutés dans la littérature scientifique) seront liés au site actif et cela pour toutes les formes que peuvent prendrent les protéases du VIH mutantes multi-résistantes aux médicaments. Lorsque vous faites fonctionner l'écran de veille du projet FightAIDS@Home, ces recherches montreront les petites sphères colorées se liant à la grande cavité au centre de la représentation de la protéase du VIH. Des modifications de la structure des composés les plus prometteurs seront réalisées puis examinées in silico (au
moyen de l'outil informatique) et in vitro (test dans un tube à essai) dans un processus de collaboration itératif, afin de faciliter le développement de nouveaux médicaments qui devraient être efficaces contre ces mutants multi-résistantes aux médicaments.
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Dans la seconde partie de cette nouvelle recherche, la librairie de fragments du NCI (c'est-à-dire, une grande collection de différents fragments qui sont parfois combinés et modifiés en vue de tenter de fabriquer un médicament potentiel) sera utilisée dans des expérimentations
Relaxed Complex
qui se concentreront sur l'exosite
de la protéase du VIH (c'est-à-dire, le site supposé de l'inhibiteur allostérique à la périphérie de la protéase du VIH). Lorsque vous calculerez pour le projet FightAIDS@Home, vous pourrez identifier ces expériences en recherchant les petites sphères colorées qui se lient sur les côtés de la protéase. Pour se renseigner au sujet des expériences initiales qui ont permis de valider l'idée de tenter de cibler ces sites de fixation possibles pour de nouveaux médicaments potentiels, ou pour trouver quelques schémas moléculaires qui expliquent cela, lire les communiqués de presse suivants : http://www.hhmi.org/news/perryman_mccammon20060310.html et
http://www.aumag.org/lifeguide/THApril06.html. Un article qui parle de ces exosites (et qui présente des commentaires impartiaux de quelques scientifiques qui n'ont pas été impliqués dans ces projets) peut être trouvé dans ce document au format pdf: http://www.biomedicalcomputationreview.org/2/4/4.pdf (lire les pages 3 et 4).
Merci infiniment de votre intérêt pour la science et de votre aide dans le combat contre le SIDA. Nous ne pourrions mener cette recherche sans votre aide.