Depuis son lancement
(le 21 Août 2007), le projet "Ensemble
découvrons un
médicament contre la dengue" (Discovering
Dengue Drugs - Together)
a permis de réunir l'équivalent de 6.500
années de calcul d'un ordinateur moyen. Près de
20 millions d'unités ont été
calculées, ce qui représente le tiers de la
totalité des calculs qu'il faudra effectuer sur ce projet. A
ce rythme le projet pourrait se terminer dans un peu moins de 2 ans, en
mars 2010.Les scientifiques du projet sont extrêmement reconnaissant envers les particuliers qui offrent généreusement leur puissance de calcul inutilisée pour aider à trouver un traitement contre la dengue, l'hépatite C et le virus du Nil occidental.
Un criblage virtuel a été effectué entre une chimiothèque de 2,2 millions de macromolécules biologiques et la trypsine (référence 1EB2 dans la banque de données sur les protéines du Research Collaboratory for Structural Bioinformatics, Protein Data Bank). Ce test permet un contrôle négatif des inhibiteurs découvert. (unités 401)
Une protéase de l'hépatite C a été utilisée comme une cible pour le criblage virtuel de composés "lead-like" et "drug-like" toujours par rapport à la même chimiothèque composée de 2,2 millions de macromolécules biologiques. Ces calculs (regroupés sous le nom de 0501) ont duré 2 mois.
Une seconde optimisation du programme Autodock a été réalisée en Avril. Il s'agissait notamment de modifier le code afin de regrouper plusieurs ligands dans une même unité (un ligand est une molécule se fixant sur une protéine). Même si cela a eu comme conséquence d'augmenter la durée de calcul de chaque unité, le principal avantage résulte d'une diminution du trafic internet pour les serveurs du World Community Grid, et d'une augmentation des ligands analysés par le projet. Grâce à cette optimisation, le rythme de travail a été multiplié par 2 voir 3.
Le codage et le portage du programme de modélisation moléculaire CHARMM sur World Community Grid est en cours. CHARMM sera le programme central de la 2ème phase de calcul du projet. Il permettra de calculer, avec davantage de précision, l'énergie libre de liaison des meilleurs modélisations protéase-ligand (des dizaines de milliers) obtenues lors de la première phase du projet avec l'application Autodock. Ces calculs sont nécessaires pour détecter les faux positifs obtenus suite à l'attribution du score par Autodock (relatif à la prédiction de l'énergie de liaison entre chaque structure)
Une variante de la protéase NS3 du virus de la dengue a été utilisée comme une cible pour le criblage de composés "lead-like" et "drug-like" parmis une chimiothèque composée de 2,2 millions de macromolécules biologiques. Ces calculs (regroupés sous le nom de 0202) ont duré moins d'un mois.
Une variante de la protéase NS3 du virus du Nil occidental a été utilisée comme une cible pour sélectionner les composés lead-like et drug-like parmis une chimiothèque composée de 2,2 millions de macromolécules biologiques. Ces calculs (regroupés sous le nom de 0302) ont également duré moins d'un mois.
Les scientifiques s'apprêtent à distribuer une nouvelle version du logiciel Autodock qui, à l'intérieur de chaque unité, intégrera un dispositif de vérification des calculs. Il n'y aura donc plus besoin de dupliquer (ou de tripler) les calculs pour valider les unités. Cette amélioration permettra de comparer, en moins de 2 semaines, une protéine à la totalité des ligands présent dans la chimiothèque.
Les résultats, issus du criblage virtuel entre les composés de la chimiothèque et la protéase NS3 du virus de la dengue ou des variantes de celle-ci, sont actuellement analysés en laboratoire afin d'identifier les meilleurs composés (c'est à dire, les composés qui s'agencent le mieux dans le site actif de la protéase). Certains résultats seront épurés, et notamment les inhibiteurs qui se lierait avec la trypsine (les inhibiteurs à large spectre peuvent avoir des effets négatifs sur l'organisme humain). Les composés présentant des constantes d'inhibition encourageantes et qui se lieraient spécifiquement avec la protéase de la dengue seront synthétisés et leur efficacité sera évaluée par culture cellulaire ou sur des modèles animaux.
Les résultats issus du criblage virtuel entre les composés de la chimiothèque et les protéases du virus du Nil occidental sont actuellement analysés en laboratoire afin d'identifier les possibles inhibiteurs des protéases des flavivirus. Certains résultats seront épurés, et notamment les inhibiteurs qui se lierait avec la trypsine (les inhibiteurs à large spectre peuvent avoir des effets négatifs sur l'organisme humain). Les composés présentant des constantes d'inhibition encourageantes et qui se lieraient spécifiquement avec la protéase des flavivirus seront synthétisés et leur efficacité sera évaluée par culture cellulaire ou sur des modèles animaux.
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