FightAIDS@Home News
29 Novembre 2006
De l'ordinateur aux tubes à essai…
Nous venons de terminer nos premières expériences. Les premiers résultats des calculs issus de FightAIDS@Home sont maintenant examinés dans le laboratoire.
Comme nous approchons de la journée mondiale contre le SIDA, nous voudrions vous donner quelques nouvelles de l'avancée de notre travail, ainsi que les grandes lignes des recherches que nous projetons de mener. Les nouvelles récentes indiquent que l'épidémie de sida est toujours plus présente que jamais, et qu'elle se développe toujours et encore. Le problème de la résistance aux traitements est devenue problématique, puisque le développement vaccinique a encore fourni une voie pour la prévention et à sa diffusion.
Celà fait maintenant un an que le projet FightAIDS@Home fonctionne sur la plateforme
World Community Grid, et nous avons franchis plusieurs étapes importantes. Notre travail n'est pas fini, mais nous sommes profondément encouragés par les résultats que nous obtenons grâce à l'aide des participants de FightAIDS@Home à travers le monde qui ont rendus possible cette recherche.
Comme pour toute les recherches scientifiques, nous menons des expériences. La seule différence est que nos expériences sont ménées sur des ordinateurs. Quand nous avons commencé il y a un an, notre première expérience qui consistait à comparer une vaste bibliothèque de composés chimiques divers par rapport à différentes protéases naturelles (de types sauvages) et mutantes du VIH, une cible prioritaire pour la mise au point d'une thérapie contre le SIDA. Nous avons appelé cette « étape 1a ». Cette terminologie impliquait un processus séquentiel ce qui n'est pas précisement la façon dont nous procèdont habituellement. En fait, comme la plupart des chercheurs, nous menons plusieurs expériences en même temps. Nous avons donc décidé de changer la façon de décrire notre travail sur la plateforme World Community grid pour être en phase avec les expériences que nous menons.
Notre première expérience s'est terminé au mois d'Avril dernier. Dans le cadre de ce travail, l'expérience 1a, nous avons examiné environ 2.000 composés divers issus de de la bibliothèque des instituts nationaux de la santé NCI par rapport à un panel d'environ 300 structures de protéase du VIH grâce à la cristallographie par rayon X et à la modélisation informatique. Les résultats de cet énorme calcul (plusieurs quadrillions d' évaluations d'énergie), sont maintenant disponibles, et ont été analysés de façon préliminaire, en cherchant les composés dont l'énergie de liaison moyenne était
la meilleure par rapport aux différentes protéases. Nous avons maintenant commandé et obtenu du NIH ces 40 composés , et nos collaborateurs du laboratoire ont comparé ces composés avec les protéases mutantes et naturelles (de type sauvage). Environ 5 de ces 40 composés montrent une activité intéressante en empêchant les protéases. Ce travail continue pour voire si un de ces composés tient ses extraordinaires promesses.
En attendant, nous poursuivons des analyses plus poussées des résultats obtenues avec l'expérience 1. Ce travail prend différentes formes. Une analyse plus poussée des statistiques des interactions peut avoir comme conséquence de découvrir d'autres composés intéressants que nous n'avons pas détecté dans notre première passe. En plus, une analyse des rapports entre la force d'interaction entre les différents composés et les types de protéases mutantes qui résistent aux médicaments avec lesquels ils interagissent, peut donner d'importantes informations sur le rapport entre l'inhibiteur et le mécanisme de la résistance. Aussi, les résultats de cette première expérience nous donnent des données valables sur la fiabilité de nos méthodes informatiques, et sur les structures modelées qui ont été incluses dans notre panel de protéases. Nous utilisons ces données pour améliorer nos modèles et nos algorithmes.
Tandis que cette analyse est effectuée, nous effectuons trois expériences supplémentaires sur la grille WCG. L'expérience 1b est une analyse détaillée de la totalité de la bibliothèque du NCI, qui contient plus de 250.000 composés. Ceci est nécessaire pour déterminer si la bibliothèque originale de composés est assez complète pour représenter un panel de composés beaucoup plus grand. Même avec les ressources informatiques que nos volontaires fournissent, nous ne pouvons pas balayer tous les mutants possibles avec ces composés, ainsi nous en sélectionnons seulement quelques uns (type sauvage et quelques mutants appropriés) pour voir si nous découvrons les nouveaux composés qui ne sont pas dans le panel original. Jusqu'ici nous avons accompli le criblage de la bibliothèque entière contre la protéase naturel (type sauvage). 
De même dans l'expérience 2 nous avons testé une bibliothèque de composés différents contenant plus de 500.000 composés chimiques distincts. Nous avons fini de tester cette bibliothèque contre le type sauvage de la protéase. Puis nous allons réduire cette bibliothèque aux composés qui ont une activité raisonnable contre le type sauvage, nous examinerons alors ces composés prometteurs contre le panel de mutants.
L'expérience 3 est une tentative d'amélioration de la méthode pour notre code AutoDock, nous allons permettre un certain nombre de mouvement dans le récepteur de protéase ainsi que pour le ligand. C'est une étape importante en augmentant l'exactitude des prévisions résultants de l'assemblage moléculaire, car le récepteur de protéine et l'inhibiteur peuvent être flexibles et se déformer pendant qu'ils agissent l'un sur l'autre.
L'expérience 4 s'attache à rechercher les inhibiteurs de la protéase du VIH qui ont un mécanisme d'action totalement différent des médicaments existants. Pour celà, nous comparons la bibliothèque du NCI aux protéases monomèrique du VIH. La protéase du VIH ne peut fonctionner que lorsque deux chaînes identiques de la protéine s'assemblent, si nous pouvons empêcher les chaînes (composé de « monomère ») de se lier, nous pourrons perturber sa fonction. Les parties des monomères qui servent à joindre les deux chaînes semble être fortement conservées, ainsi si nous pouvons perturber cette interface de jonction avec un médicament, il pourrait décourager la résistance par mutation. Jusqu'ici nous avons calculé environ 50.000 modélisations moléculaires avec 22 monomères différents.
Comme nous doublons les résultats informatiques d'une validation expérimentale, nos prochaines expériences consisteront à développer des variantes des composés de la bibliothèque les plus prometteurs que nous pouvons comparer à un panel de protéases mutantes . Dans ce travail en cours nous incorporerons également l'amélioration de nos procédures informatiques.
Trois articles scientifiques sont en préparation, ils retranscrirons les résultat du travail que nous avons effectué sur FightAIDS@Home. Nous sommes énormément reconnaissant de votre contribution à ce travail. Votre participation à nos tentatives de développer de meilleurs traitements contre le SIDA ainsi que le développement de nouvelles méthodes médicamenteuses est grandement apprécié.
Prof. Arthur J. Olson
Dr. Garrett M. Morris
Dr. William Lindstrom
Alexandre Gillet
Dr. Richard K. Belew
Max W. Chang
Références :
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1. Brik, A., et al. , 1,2,3-triazole as a peptide surrogate in the rapid synthesis of HIV-1 protease inhibitors. Chembiochem , 2005. 6(7): p. 1167-9.
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2. Heaslet, H., et al. , Structural Insights into the Mechanisms of Drug Resistance in HIV-1 Protease NL4-
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3. J Mol Biol , 2005. 3. Whiting et al. Inhibitors of HIV-1 Protease through In Situ Click Chemistry. Angewandte Chemie , 2005.
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Graphique montrant l'énergie prévue des liaisons entre les meilleurs ligands et les différentes protéases du VIH des expériences cristallographiques de rayon X. Les couleurs bleues, vertes et jaunes sur le haut du graphique réprésentent les inhibiteurs de protéase cliniquement approuvés. |
Actuellement nous avons effectué la moitié des calculs nécessaires à la 5 ème expérimentation
BindingDB par rapport à la protéase du VIH, avec et sans activation de l'emplacement de la molécule d'eau.
Une sixième phase du projet est en préparation