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La première phase du projet est terminée, la seconde phase devrait débuter prochainement.
Découvrir un traitement contre les virus du Nil occidental, de la Dengue, de l'hépatite C, la fièvre jaune et l'encéphalomyélite équine du Vénézuela Nom anglais du projet : Discovering Dengue Drugs – Together URL du projet : http://www.worldcommunitygrid.org/ Os supportées : Linux, Windows, MacOS. Début du projet : le 20 Août 2007 Configuration minimale : 250 Mo de Mémoire Vive et 50 Mo d'espace disque disponible. Articles connexes : Toute l'Actualité des projets WCG |
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épidémie
de Dengue en Malaisie
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La mission du projet est d'identifier les médicaments prometteurs dans le combat contre les virus du Nil occidental, de la dengue, de l'hépatite C, et de la fièvre jaune. L'énorme puissance de calcul de World Community Grid sera utilisée pour effectuer des calculs basés sur la structure des molécules afin de découvrir les médicaments les plus prometteurs.
Les virus de la famille des Flaviviridae, tel que les virus du Nil occidental (WNV), de la dengue (DENV), de l'hépatite C (HCV), et de la fièvre jaune (YFV), posent un grave problème de santé publique dans les pays développés et en voie de développement. Plus de 40% de la population mondiale est exposé au risque d'infection par la dengue. Chaque année, 1,5 million de personnes sont traités contre les fièvres et fièvres hémorragiques symptômes les plus sévères du virus de la dengue. Environ 2% de la population mondiale est infectée par l'hépatite C. La fièvre jaune et le virus du Nil occidental affectent également la population mondiale. Malheureusement, il n'existe aucun médicament qui traite efficacement ces maladies.
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Enfant atteint de dengue
(Clinique Bairo Pite, Timor oriental), par Robin Taudevin
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Une approche prometteuse dans la lutte contre ces virus est de développer des médicaments qui inhibent la protéase virale NS3 . Cette enzyme est primordiale pour la réplication du virus, et la structure atomique ainsi que la séquence d'acides aminés des différents flavivirus sont extrêments semblables. Le Dr Stan Watowich et son équipe de recherche de la faculté de médecine de l'Université du Texas (Galveston, Texas, USA) ont fait des progrès significatifs dans cette direction, après avoir découvert des composés qui inhibent les virus du Nil occidental et de la dengue et empêchent la réplication du virus dans des cultures cellulaires. Cependant, d'autres médicaments potentiels doivent être découvert pour améliorer la probabilité de convertir les médicaments les plus prometteurs en des médicaments approuvés pour traiter les infections liés aux flavivirus.
La puissance de calcul de World Community Grid pourra effectuer les calculs qui identifieront les nouveaux composés qui se lieront étroitement aux protéases des flavivirus, et stopperons la réplication de DENV, HCV, WNV, et YFV. Avec des moyens traditionnels, ces calculs exigeraient des milliers d'années de calcul. Cependant, la puissance agrégée des ordinateurs du World Community Grid permettra d'effectuer ce projet en 9 à 12 mois.
Identifier de nouveaux composants qui inhibent complètement les virus du Nil occidental (WNV), de la dengue (DENV), de l'hépatite C (HCV), et de la fièvre jaune (YFV) est une étape significative dans notre recherche qui vise à changer le monde en améliorant de façon significative la santé mondiale.
SOMMAIRE :
- Comment rejoindre l'Alliance Francophone
Cliquez ici, puis appuyez sur le bouton vert "rejoindre cette équipe".
- Comment sélectionner le projet Discovering Dengue Drugs – Together une fois inscrit
Mes Projets (sélectionner Discovering Dengue Drugs – Together, éventuellement cocher l'option pour recevoir des unités d'autres projets lorsque aucune unité du projet choisi n'est disponible), valider en appuyant sur enregistrer (en bas à droite)
- Les résultats
: Domaine public
Le World Community Grid met sa technologie à disposition des seules organisations publiques ou à but non lucratif pour qu'elles l'utilisent dans des recherches humanitaires qui, autrement, risqueraient de ne pas aboutir en raison du coup élevé de l'infrastructure informatique nécessaire en l'absence d'infrastructure publique. Dans le cadre de notre engagement à faire progresser le bien-être de l'homme, tous les résultats seront versés au domaine public et transmis à la communauté scientifique mondiale.
La gestion
de son compte
Se rendre sur la page d'accueil du site WCG : www.worldcommunitygrid.org/
Choisir Mes Calculs dans le menu en haut.
Vous pouvez aussi y accéder
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Vous avez la
possibilité de gérer les
préférences vous concernant.
Notamment de changer votre nom de membre, d'avoir une vue d'ensemble
des unités calculées,
ou de changer les préférences du projet dans les options avancées.
Il est aussi possible de choisir dans Mes projets si voulez
participer à un ou plusieurs projets en particulier, ou de
demander à participer au bêta test de nouveaux projets.
Lorsqu'un nouveau projet arrive sur
WCG, il est automatiquement coché sur tout les comptes.
C'est à l'utilisateur de faire la démarche si il
ne souhaite pas participer à ce nouveau projet.
(explications)
Les messages que vous voyez défiler ont été écrit par les élèves du collège Lanier (Houston, Texas, USA) qui ont généreusement contribué à la mise au point de l'écran de veille du projet. Ces rédactions s'interrogent sur comment rendre notre monde meilleur, ce qui est le but de ce projet et de World Community Grid.
- Quels sont les maladies que nous tentons de guérir ?
- Les virus de la famille des Flaviviridae
- Dengue hémorragique
- L'hépatite C
- Le virus du Nil occidental
- La fièvre jaune
- Détails techniques
Quelles sont les maladies que nous tentons de guérir ?
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Le
virus de la dengue (PDB 1K4R)
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Ensemble, nous travaillons à la découverte de médicaments capables de stopper la réplication des virus de la famille des Flaviviridae. Bien que ces virus soient étroitement liés, ils sont responsables d'une large variété de maladies graves : la dengue hémorragique, l'hépatite C, l'encéphalite du Nil occidental, et la fièvre jaune.
Le virus de la dengue (DENV) contamine chaque année entre 50 millions (estimation de l'Organisation Mondiale de la Santé) et 100 millions d'individus (estimation des NIH - Instituts nationaux US de la santé). 40 % de la population mondiale, principalement dans les régions tropicales et subtropicales, est exposé au risque d'infection par le virus de la dengue. Les complications liées à cette maladie vont d'une forte fièvre, une fièvre hémorragique, à la dengue avec syndrome de choc (DSS) jusqu'à la mort.
L'hépatite C (HCV) : environ 3 % de la population mondiale est infectée par ce virus,
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épidémie
de dengue en Malaisie
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80% des individus contaminés ont développé une infection chronique. Il existe plusieurs modes de contamination : par transfusion sanguine, utilisation de drogue par injection, piqûre accidentelle par une seringue contaminée, réutilisation d'instruments contaminés dans un processus de soins médicaux ou pour d'autres raisons (tatouages). La maladie se caractérise par une inflammation du foie (cirrhose, hépatite, cancer du foie)
Le virus du Nil Occidental (WNV) entraîne la fièvre du Nil occidental, et s'attaque au système nerveux (encéphalites, méningites jusqu'à la mort). Les moustiques, et en particulier les Culex, sont les principaux vecteurs du virus du Nil occidental. Ce type de moustiques est commun dans certaines régions d'Afrique, d'Asie, d'Europe et d'Amérique du Nord. WNV a été observé aux Etats-Unis à partir de 1999, et depuis il en résulte des apparitions saisonnières de la maladie sur tout le pays.
La fièvre jaune (YFV) est la cause de centaines de milliers d'infections chaque année. Bien qu'un vaccin efficace ait été crée, le virus continue de prospérer et reste l'un des problèmes les plus importants de la santé publique en Afrique et en Amérique du Sud. Bien que la plupart des cas soient bénins, des symptômes sévères sont observés dans 15% des cas. Le taux de mortalité est d'environ 7%.
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Protéase NS3 de la Dengue (PDB 1BEF) |
Pourquoi nous intéressons nous à ces maladies ?
Il n'existe aucun médicament qui puisse traiter efficacement ces maladies. Par conséquent, les soins nécessaires pour traiter ces infections et pour réduire la mortalité mettent rudement à l'épreuve des systèmes de santé déjà sous pression partout dans le monde. La découverte de médicaments antiviraux à large spectre devraient participer à améliorer de manière significative la santé mondiale.
Les virus de la famille des Flaviviridae
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Arbre
phylogénétique (non figé)
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La famille des Flaviviridae se compose de virus enveloppés qui adoptent des structures icosaèdres. Ces virus ont un ARN à simple brin positif qui est retranscrit comme une simple polyprotéine. Plus de 100 Flaviviridae différents sont connus, et sont subdivisés en genres de Flavivirus (virus du Nil occidental, de la dengue et de la fièvre jaune), de Pestivirus, et de Hepacivirus (virus de l'hépatite C). Ces genres admettent différentes propriétés biologiques et entraînent des maladies bien distinctes. Cependant, leur organisation génomique ainsi que leur mécanisme de réplication sont semblables. Malgré leur séquence et leur mode de transmission similaire, les 70 virus du genre des flavivirus se distinguent en fonction des différents moustiques ou tiques vecteurs de la maladie. Les homologies entre les séquences de ces virus sont en général supérieures à 40%. Les hepacivirus sont des virus véhiculés par le sang, et incluent les nombreuses souches de virus de l'hépatite C.
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La structure des
polyprotéines du Flavivirus
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Le génome du flavivirus se compose d'un ARN monocaténaire positif d'environ 11kb (1 kb = 1000 paires de bases). Après infection, le génome viral est directement retranscrit en une polyprotéine simple par les cellules de la protéine hôte. Les protéases virales et cellulaires font subir à la polyprotéine une modification post-traductionnelle pour produire trois structures de protéines (capside, membrane, et enveloppe) et sept protéines non-structurales (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, et NS5). Les protéines non-structurales sont indispensables pour la réplication du virus. Le terminaison N de NS3 code une sérine protéase indispensable à la réplication du virus. Le domaine central de NS2B sert de co-facteur à la sérine protéase NS3.
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Le
moustique Aedes aegypti est le vecteur le plus
commun de la dengue
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Le virus de la dengue est le responsable de la dengue (DF), de la dengue hémorragique (DHF), et de la dengue avec syndrome de choc (SAD). Le virus se trouve dans les régions tropicales et subtropicales, où il est généralement transmis par le moustique aedes aegypti dont le mode de vie le rend particulièrement proche de l'Homme.
La dengue apparaît comme un grave problème de santé publique mondiale. Le virus de la dengue est endémique dans plus de 100 pays en Afrique, en Amérique, à l'est de la Méditerranée, dans le sud-est asiatique et l'Ouest du Pacifique. Environ 40% de la population mondiale (~2.5 milliards d'individus) court le risque d'être infecté car habitant des secteurs endémiques ou des régions où le moustique vecteur de la maladie est présent. Les évaluations du nombre de personnes infectées chaque année varient de 50 millions (estimation de l'Organisation Mondiale de la Santé) à 100 millions (estimation des NIH - Instituts nationaux US de la santé). Tous les ans, plus d'un million de cas cliniques de DF et 500.000 cas de DHF nécessitent une hospitalisation. Le taux de mortalité de la DHF est d'environ 5%.
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Distribution mondiale de la dengue et de la dengue sous sa forme hémorragique
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La dengue (DF) est une sévère maladie à syndrome grippal qui se présente sous la forme d'une fébrilité, asthénie, éruptions cutanées, une fièvre très élevée (40 à 41°), maux de tête, douleurs extrêmes aux muscles et aux articulations, nausées, vomissements, ganglions lymphatiques enflés. La dengue hémorragique (DHF) est une maladie représentant un danger de mort, les premiers symptômes sont très semblables à ceux de la DF, c'est à dire une fièvre très élevée, maux de tête, douleurs dans les muscles et les articulations, malaise, appétit diminué et vomissements. Après plusieurs jours, le patient peut subir des symptômes d'irritabilité, d'agitation, et de transpiration excessive.
On observe des phénomènes hémorragiques, tels des taches sur la peau et des ecchymoses (des taches de sang sur ou sous la peau) et une augmentation des saignements des lésions est observée. D'autres complications sont observées comme un foie enflé et des problèmes circulatoires. La dengue avec syndrome de choc (SAD) se produit habituellement après 2 à 6 jours. Les patients montrent habituellement les symptômes de la DF et de la DHF et peuvent souffrir de malaise, mains « moites », diminution des pulsations, et cyanose circumoral (couleur bleue autour de bouche). Le phénomène hémorragique est facilement discernable car les patients recrachent du sang, ont des épistaxis, des gencives saignantes, sang dans les excréments. Cette maladie est le plus souvent observée chez les enfants de moins de 10 ans, et une fois que les patients atteignent ce stade de la maladie, la mortalité peut atteindre les 30%.
Il existe quatre sérotypes du virus de la dengue. L'infection par un sérotype protège contre de futures infections par le même sérotype, mais n'offre aucune protection contre une infection par un autre sérotype. En fait, il est évident qu'une deuxième infection par un sérotype différent peut causer un phénomène connu sous le nom "d'augmentation de l'effet immunitaire" qui peut mener à une forme plus grave de la maladie à partir de la deuxième infection. C'est l'un des défis que tentent de relever ceux qui essayent de développer des vaccins contre la dengue.
Liens pour plus de détails :
- Organisation mondiale de la santé
- Centers for Disease Control (CDC)
- U.S. National Institutes of Health
- Virginia Bioinformatics Institute
Le
virus de l'hépatite C (HCV) fait partie du genre Hepacivirus
de la famille des Flaviviridae. Il admet une
stratégie de réplication et une organisation
génomique légèrement
différentes des membres du genre Flavivirus. Le co-facteur
requis pour l'activité de la protéase NS3 est
NS4A en lieu et place de NS2B pour les autres genres de Flavivirus. Les
structures cristallines du complexe protéase-HCV indiquent
une forte similitude structurale avec le complexe de la
protéase NS2B-NS3 chez les flavivirus.
Il existe six génotypes connus et plus de 50 sous-types d'hépatite C. Ils différent selon le lieu géographique et par la méthode de transmission du virus. Le génotype de l'infection est donc extrêmement utile pour cerner l'épidémiologie de l'hépatite C. De plus, la connaîssance du génotype ou du sérotype (anticorps spécifiques au génotype) du HCV est utile pour faire les recommandations et orienter les patients dans le cadre d'une thérapie.
L'hépatite
C est un microbe pathogène transmis par une transfusion de
sang infecté ou par le contact avec des instruments non
stérilisés qui sont entrés en contact
avec du sang infecté. Environ 2 à 3% de la
population mondiale est atteinte par le HCV. On estime que 3
à 4 millions d'individus contractent la maladie chaque
année. Parmi eux, 75% à 85%
développent une infection persistante et chronique. Et
environ 15% à 20% développeront une affection
hépatique chronique progressant vers une cirrhose. Entre 1%
et 5% de ces personnes atteintes d'infection chronique
développeront un cancer du foie après 20
où 30 ans.
La plupart des individus infectés ne montrent aucun symptôme immédiat, environ 25% ont des nausées, une fatigue anormale, des douleurs musculaires et articulaires, urine foncée, et jaunisse au moment de l'infection. Pour beaucoup, cependant, les symptômes apparents n'apparaissent pas avant plusieurs décennies. Les pathogènes de la maladie se limitent dans un premier temps au foie et impliquent une combinaison de protéines virales face à la réaction immunitaire qu'ils provoquent. L'inflammation et la nécrose du foie peuvent finalement mener à la fibrose, à la cirrhose, et au cancer.
Le traitement actuel contre l'hépatite C est une combinaison d'interféron-α et de ribavirine. Malheureusement, ce traitement n'a qu'une efficacité mesurée, et est accompagné de nombreux effets secondaires.
Liens pour de plus amples informations
- Centers for Disease Control (CDC)
- Organisation mondiale de la santé
- U.S. National Institutes of Health
- Center for the Study of Hepatitis C
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infections
humaines du WNV, 2006 (site internet du CDC)
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L'infection liée au virus du Nil occidental (WNV) peut causer de graves fièvres, encéphalite, méningite, et la mort. Ce virus véhiculé par les moustiques est commun dans certaines parties de l'Afrique, de l'Asie, de l'Europe, et de l'Amérique du Nord. Le virus a été observé pour la première fois aux Etats-Unis en 1999 et les moustiques et des oiseaux ont disséminé la maladie dans l'ensemble des Etats-Unis et au Canada. En 2006, plus de 4000 infections de WNV ont été traitées aux USA, et 174 décès ont été signalés. WNV est maintenant un grave problème de santé publique en Amérique du Nord, et le modèle actuel d'épidémies saisonnières en été et en automne devrait perdurer. Il n'existe aucun vaccin ou anti-viral qui pourrait être employé pour contrôler la maladie de WN.
Alors que 80% des personnes atteintes de WNV ne
présenteront aucun symptôme, 20%
développeront la maladie appelée la
fièvre du Nil occidental. Les symptômes sont la
fièvre, maux de tête, douleurs du corps,
nausées, vomissements, et/ou éruptions
cutanées. Ces symptômes peuvent persister pendant
quelques jours à plusieurs semaines. Une personne sur 150
atteintes par la WNV développera de graves, voire mortelles,
maladies du système nerveux. L'encéphalite du Nil
occidental se rapporte à une inflammation du cerveau. La
méningite du Nil occidental est une inflammation de la
membrane autour du cerveau et du cordon médullaire. Les
symptômes graves de la maladie du WN sont la
fièvre, maux de tête, stupeur,
désorientation, coma, tremblements, convulsions, faiblesse
musculaire, perte de vision, engourdissement, et/ou paralysie. Les
symptômes peuvent durer plusieurs semaines, bien que les
effets neurologiques puissent être permanents.
Liens pour plus d'informations :
- Centers for Disease Control (CDC)
- U. S .National Institutes of Health
- Virginia Bioinformatics Institute
La fièvre jaune,
provoquée par le virus de la fièvre jaune (YFV),
est une maladie tropicale qui est transmise aux Hommes par
l'intermédiaire des moustiques infectés. Le mot
"jaune" dans le nom de la maladie s'explique par la jaunisse qui
affecte les patients, ayant pour conséquence des yeux et la
peau jaune. Alors que la fièvre jaune peut être
évitée par l'immunisation, des centaines de
milliers de personnes sont toujours infectées par la maladie
chaque année en Afrique et en Amérique du Sud.
Beaucoup d'infections par le virus de la fièvre jaune sont
bénignes, mais la maladie peut causer de grave
conséquences et représenter un risque de mort.
Le virus se fait discret à l'intérieur de l'organisme pendant une période d'incubation de trois à six jours. La maladie se déroule alors en 2 phases. Alors que certaines infections ne présentent aucun symptôme, la première phase de symptômes "aigus" est normalement caractérisée par de la fièvre, des douleurs musculaires (avec un important mal de dos), maux de tête, frissons, perte d'appétit, nausée et/ou vomissements. Souvent, la fièvre élevée est paradoxalement associée à un faible pouls. Après trois à quatre jours, l'état de la plupart des patients s'améliore et les symptômes disparaissent. Cependant, 15% entrent dans "une phase toxique" après un délai de 24 heures. La fièvre réapparaît et plusieurs composantes de l'organisme sont affectées. Le patient développe rapidement l'ictère (la jaunisse) et se plaint de douleurs abdominales et de vomissements. Des saignements peuvent se produire par la bouche, le nez, les yeux et/ou l'estomac. Une fois que ceci se produit, le sang apparaît dans le vomi et les excréments. Les fonctions rénales sont affectées; ceci peut aller d'un niveau anormal de protéines dans l'urine (albuminurie) à une impossibilité pour les reins de produire de l'urine (anurie). La moitié des patients qui entrent dans cette "phase toxique" décèdent dans les 10 à 14 jours. Les autres récupèrent sans dommages particuliers pour les reins.
Liens pour de plus amples informations :
- Organisation Mondiale de la Santé
- Centers for Disease Control (CDC)
- Virginia Bioinformatics Institute
- Medline Plus
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Vue d'ensemble de
notre méthode de recherche pour la découverte de
médicaments
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Nos calculs pour la découverte de médicaments modélisent précisement les énergies libres de liaison (une mesure du degré d'interaction entre les molécules) entre une petite molécule (médicament potentiel) et différentes protéases du flavivirus NS3. Les calculs des énergies libres de liaison sont effectués à l'aide du programme de docking (liaison moléculaire) Autodock avec des algorithmes précis de dynamique moléculaire par la méthode du champ moyen (développés par le Dr. Benoit Roux et son équipe à l'université de Chicago). Les composés qui se lient parfaitement à chacune des protéases virales seront ensuite évalués en utilisant des analyses in vitro biochimiques et cellulaires pour mesurer les effets secondaires du médicament sur la santé.
Lors de la première phase de ce projet, AutoDock comparera plus de six millions de petites molécules à chacune des protéases du flavivirus NS3, ainsi les capacités de liaison optimale de certaines molécules pourront être identifiées. AutoDock, développé par le Dr. Arthur Olson de l'institut de recherche Scripps (San Diego, Californie, Etats-Unis) et utilisé par le projet FightAIDS@Home (World Community Grid), est capable de prévoir comment les petites molécules pourraient s'adapter dans la poche de liaison d'une protéine de structure atomique connue. Ces calculs de liaison moléculaire fourniront des indications pour chacun des complexes molécule-protéase et une première évaluation pour distinguer les probables inhibiteurs de protéase par rapport aux molécules ne se liant pas aux différentes protéases.
Lors de la seconde phase de ce projet, les inhibiteurs potentiels de protéase prévus par Autodock seront organisés dans une base de données succincte en vue d'une analyse détaillée avec CHARMM, un programme de dynamique moléculaire développé par le professeur Martin Karplus et ses collègues à l'université de Harvard (Cambridge, Massachusetts, Etats-Unis). Les calculs précis des énergies libres de liaison à l'aide de CHARMM seront appliqués pour tous les inhibiteurs potentiels de protéase. Le post-traitement des résultats préliminaires avec les calculs des énergies libres réduira significativement la proportion de faux-positifs, et accélérera par là-même la découverte des inhibiteurs de protéase efficaces. Les nouveaux composés à haut potentiel d'inhibition des protéases de flavivirus seront examinés dans des analyses en laboratoire pour mesurer leur activité antivirale.
Sélectionner ces complexes médicament-protéase par le calcul grâce à World Community Grid réduira considérablement le temps nécessaire pour effectuer ces calculs intensifs. Ceci accélérera la découverte des composés qui inhiberont les virus du Nil occidental, de la dengue, de l'hépatite C, et de la fièvre jaune. C'est une étape significative vers le développement de nouveaux médicaments pour améliorer la santé mondiale.
Liens utiles :