WCG : Un composé synthétique peut être utile pour développer un traitement contre le virus Zika

Récapitulatif

Alors que l'équipe de recherche d'OpenZika terminait ses travaux sur le World Community Grid, ils ont identifié un composé prometteur dans la recherche continue de traitements contre le Zika.

Membres de l'équipe OpenZika Brésil (de gauche à droite): Melina Mottin, Carolina Andrade, Bruna Souza et Paulo Ramos.

Membres de l'équipe OpenZika US de Collaborations Pharmeceuticals (de gauche à droite): Dr Sean Ekins, Daniel Foil, Kimberley Zorn, Ana Puhl Rubio, Jennifer Klein, Maggie Hupcey, Thomas Lane, Andrea Barry (conseiller commercial)

Contexte

Le projet OpenZika a été créé pour identifier les traitements potentiels pour les personnes infectées par le virus Zika. Plus précisément, le projet ciblait des protéines clés que le virus utilise pour survivre et se propager dans le corps, sur la base de ce que l'on sait de maladies similaires, telles que la dengue et la fièvre jaune. Afin de développer des traitements, les chercheurs ont cherché à identifier lesquels de millions de composés chimiques pourraient être efficaces pour interférer avec ces protéines clés.

Les chercheurs ont examiné quels composés chimiques pourraient être efficaces contre la structure cristalline de l'hélicase apo NS3 (apo signifie que la protéine n'était liée à rien d'autre, comme un cofacteur, un inhibiteur ou un acide nucléique). L'hélicase NS3 est importante car c'est un composant du virus Zika (ZIKV) qui lui permet de se répliquer.
Vous pouvez en savoir plus sur les hélicases ici (traduit dans l'encadré 1).

Un traitement potentiel

Fin 2019, les chercheurs d'OpenZika ont publié un article dans Scientific Reports qui décrivait leurs travaux montrant qu'un composé synthétique appelé FAM E3 peut inhiber l'infection par le ZIKV en bloquant le stade de réplication du génome. Grâce à des travaux d'amarrage moléculaire sur World Community Grid, les chercheurs ont pu prédire une éventuelle interaction entre FAM E3 et l'hélicase ZIKV NS3.
Sur la base des résultats de l'ancrage moléculaire, les chercheurs ont étudié l'interaction  in vitro  et ont démontré que FAM E3 pouvait se lier et stabiliser NS3.

Vous pouvez lire l'article ici (extrait traduit encadré 2).
Les résultats peuvent être utiles pour le développement ultérieur des antiviraux Zika, ainsi que pour une meilleure compréhension de la manière exacte dont ce composé synthétique inhibe la réplication virale.

Autres nouvelles

Comme de nombreux scientifiques possédant une vaste expérience de la recherche sur les maladies infectieuses, l'équipe d'OpenZika mène actuellement des travaux liés au SRAS-CoV-2. En mai, l'équipe a publié une perspective dans Drug Discovery Today (extrait traduit encadré 3) concernant les projets de découverte de médicaments pour le SRAS-CoV-2. Cet article mentionne ce qu'ils ont appris grâce à leurs expériences avec des projets précédents, y compris le projet OpenZika.

L'équipe de recherche a également commencé à rédiger un nouvel article sur les résultats du criblage virtuel du projet de l'hélicase NS3 et de la protéase NS2B-NS3, avec les résultats in vitro dans le ZIKV et aussi dans les protéines.

Merci aux nombreux bénévoles du monde entier qui ont soutenu ce projet pendant son passage sur World Community Grid.

Par : L'équipe de recherche OpenZika
23 juil. 2020

traduction de l'article de World Community Grid : https://www.worldcommunitygrid.org/about_us/viewNewsArticle.do?articleId=630&linkId=94850960

Hélicase
Les hélicases sont des enzymes qui se lient et peuvent même remodeler des complexes d'acide nucléique ou de protéine d'acide nucléique. Il existe des hélicases à ADN et à ARN. Les hélicases d'ADN sont essentielles lors de la réplication de l'ADN car elles séparent l'ADN double brin en simples brins permettant à chaque brin d'être copié. Pendant la réplication de l'ADN, les hélicases d'ADN déroulent l'ADN à des positions appelées origines où la synthèse sera initiée. L'ADN hélicase continue de dérouler l'ADN en formant une structure appelée fourche de réplication, qui porte le nom de l'aspect fourchu des deux brins d'ADN lorsqu'ils sont décompressés. Le processus de rupture des liaisons hydrogène entre les paires de bases nucléotidiques dans l'ADN double brin nécessite de l'énergie. Pour briser les liaisons, les hélicases utilisent l'énergie stockée dans une molécule appelée ATP, qui sert de monnaie énergétique aux cellules. Les hélicases à ADN fonctionnent également dans d'autres processus cellulaires où l'ADN double brin doit être séparé, y compris la réparation et la transcription de l'ADN. Les hélicases à ARN sont impliquées dans la formation de la forme des molécules d'ARN, au cours de tous les processus impliquant l'ARN, tels que la transcription, l'épissage et la traduction.

Une diarylamine dérivée de l'acide anthranilique inhibe la réplication du ZIKV
Extrait
Le virus Zika (ZIKV) est un flavivirus transmis par les moustiques, initialement identifié en Ouganda en 1947 et récemment associé à une importante épidémie en Amérique du Sud. Malgré des efforts considérables, il n'existe actuellement aucun composé antiviral approuvé pour le traitement de l'infection par le ZIKV. Nous décrivons ici l'activité antivirale des diarylamines dérivées de l'acide anthranilique (FAM) contre le ZIKV. Un FAM synthétique (E3) a démontré un potentiel anti-ZIKV en réduisant la réplication virale jusqu'à 86%. Nous avons analysé les mécanismes d'action possibles de FAM E3 en évaluant l'intercalation de ce composé dans l'ARNdb viral et son interaction avec l'ARN polymérase du bactériophage SP6. Cependant, FAM E3 n'a pas agi par ces mécanismes. In silicoles résultats ont prédit que FAM E3 pourrait se lier à l'hélicase ZIKV NS3 suggérant que cette protéine pourrait être une cible possible de ce composé. Pour tester cela, la stabilité thermique et l'activité ATPase du domaine de l'hélicase ZIKV NS3 (NS3 Hel ) ont été étudiées in vitro et nous avons démontré que FAM E3 pouvait en effet se lier et stabiliser NS3 Hel .

Stimuler la découverte de médicaments ouverts pour le SRAS-CoV-2

Points forts
Nous décrivons nos efforts antérieurs dans la découverte ouverte de médicaments pour le virus Ebola et Zika .
• Nous résumons la littérature actuelle sur le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2).
• Nous détaillons les efforts et les résultats de réutilisation des calculs pour le SRAS-CoV-2.
• Pour nous préparer à de futures épidémies, nous soutenons que nous avons besoin de nouveaux antiviraux à large spectre.
• Les limites de ces efforts incluent le financement de la validation expérimentale, ce qui est en retard sur le travail de calcul.

Au cours de la dernière décennie, nous avons vu deux épidémies majeures de virus Ebola en Afrique, le virus Zika au Brésil et dans les Amériques et la pandémie actuelle de coronavirus (COVID-19), causée par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2 ). Il y a un fort sentiment de déjà vu car il n'y a toujours pas de traitements efficaces. Dans la pandémie de COVID-19, bien qu'il s'agisse d'un nouveau virus, il existe déjà des médicaments suggérés comme actifs dans les tests in vitro qui sont réutilisés dans les essais cliniques. Des cibles virales prometteuses du SRAS-CoV-2 et des approches informatiques sont décrites et discutées. Ici, nous proposons, sur la base d'approches ouvertes de découverte de médicaments antiviraux pour les épidémies précédentes, qu'il pourrait encore y avoir des lacunes dans notre approche de la découverte de médicaments.
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